Теории и гипотезы, объясняющие механизмы ассоциации системы HLA с заболеваниями.

Рецепторная теория. Согласно этой теории, антигены HLA могут быть своеобразными рецепторами для патогенных вирусов, к которым они могут прикрепляться и повреждать клетку. Моделью для проверки этой гипотезы послужило действие вируса на нормальные фибробласты и соматические гибридные клетки. Известно, что при соматической гибридизации клеток человек ­– мышь происходит постепенная утрата хромосом клеток человека, в частности хромосомы С6, на которой расположены гены HLA. Исходные фибропласты человека чувствительны к полиовирусу II, Коксаки В3 и вирусу Эхо, а клетки мышей резистентны к ним. После скрещивания клеток репликация вируса имела место как до утраты антигенов HLA, так и после неё. Ещё одним фактом, противоречащим рецепторной теории, является то, что некоторые вирусы, например вирусы кори, могу вызвать заболевание практически у любого человека. Эти данные свидетельствуют о том, что антигены системы HLA не являются рецепторами для вирусов.

Теория молекулярной мимикрии. Микроорганизмы в процессе эволюции приобретаютв структуре своих оболочек детерминанты, имеющие молекулярное сходство с тканевыми антигенами человека, что приводит к снижению иммунологического ответа макроорганизма на воздействие микроба или вируса. В результате последние могут беспрепятственно проникать внутрь организма и вызывать патогенное действие. Способность возбудителя болезни маскироваться под антигены макроорганизма получила название антигенной, или молекулярной, мимикрии. С целью установления перекрестно-реагирующих антигенов были изучены различные виды микробов. Специальными тонкими серологическими методами удалось установить, что некоторые микробы, например клебсиеллы, снижают титр специфической активности сывороток против антигена HLA-В27.

Если придерживаться теории мимикрии, то можно говорить о доминантном характере наследования генов, ответственных за восприимчивость к болезни. Семейные исследования подтверждают это.

Модификация антигенов HLA вирусами. Полагают, что в определённых условиях вирус способен модифицировать, т.е. изменять, антигены HLA. В результате повышается чувствительность клетки к токсину или неопластическим изменениям. Вследствие модификации антигенные структуры HLA могут подвергаться действию иммунокомпетентных клеток хозяина, т.е. не распознавать их как свои собственные, что наблюдается при включении вирусного генома на уровне гена HLA или его действия на РНК. Данное явление может иметь место лишь при избирательной локализации вируса в тканях, например вируса гепатита В в печени. Эту гипотезу пока нельзя отвергнуть, но и доказать не представляется возможным.

Связь генов HLA с генами иммунного ответа. В исследованиях, проведённых на мышах, было показано, что гены системы Н-2 (аналогично системе HLA у человека) сцеплены с генами иммунного ответа. Гены этой области контролируют способность индивидуума к развитию иммунного ответа на воздействие различных искусственных и естественных антигенов. Причём этот ответ очень чётко коррелирует с Н-2 гаплотипами. Линии мышей с гаплотипом Н-2b оказались способными давать активный иммунный ответ на искусственный полипептид, в то время как у животных с гаплотипом Н-2k отмечен низкий уровень ответа. Возникает вопрос: детерминируют ли гены Н-2 иммунный ответ сами или это зависит от других генов, сцепленных с ними? В результате тонких генетических экспериментов было установлено, что система Н-2 прямо не отвечает за развитие иммунного ответа. Оказалось, что у мышей это свойство присуще генам, расположенным в области Ir вблизи Н-2.

Результаты исследований, полученных в эксперименте на животных, можно перенести на человека лишь по аналогии, поскольку у человека гены иммунного ответа пока не обнаружены, хотя и имеются косвенные доказательства этого. Для выявления Ir-генов у человека был использован сибс-метод [11]. Рассуждения авторов были основаны на том, что при введении вакцин идентичным по HLA сибсам должен чаще всего наблюдаться иммунный ответ одинаковой силы. Это позволило бы доказать, что Ir-гены находятся на той же хромосоме, что и антигены системы HLA. Однако подтверждение было получено лишь при введении вакцины против вируса кори, в то время как при иммунизации другими вакцинами четкой закономерности не было установлено.